嘉靖二十七年(1548)，嚴嵩接任首輔。從此至嘉靖四十一年(1562)，他任內閣首輔長達十五年。嘉靖皇帝是一個極難侍候的主兒。真所謂伴君如伴虎，嚴嵩能在性情暴躁、恩威不測、果於刑戮的朱厚身邊待上這麼長時間實屬不易。嚴嵩任首輔的這十五年，正是“南倭北虜”最爲嚴重的時期，所有朝政基本上都圍繞着這一南一北的邊患展開。
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“北虜”問題，即蒙古部落對明帝國北疆的威脅，自明初以來一直存在。到了嘉靖年間，尤其是嘉靖中期以後，北部邊患達到了極點。俺答等部落連年入寇，山西、陝西、甘肅、北直隸等邊境地區慘遭殺掠，京師幾度戒嚴。對於“北虜”問題，嚴嵩採取了較爲現實的態度。他認爲當前敵強我弱，只宜防守，不宜出擊。因而當曾銑及夏言等人主張收復河套時，他持反對意見。
嘉靖二十九年(1550)六月，俺答率數萬鐵騎入侵大同，明軍抵擋不住。不久，俺答的部隊到了古北口外，等待時機破關而入。
俺答見古北口難以攻破，就抄小道從黃榆溝破牆入關，長驅直入，分兵劫掠密雲、懷柔、三河、昌平等京東州縣，京師戒嚴。隨後，俺答進駐通州潞河東岸，窺視京師，舉朝震恐。八月十九日，俺答自通州渡過白河，兵逼京師城下，要求朝廷准許其三千貢使進入京城，賜其幣帛，然後解圍。嘉靖皇帝極爲恐慌，連忙召集首輔嚴嵩、大學士李本和禮部尚書徐階進西苑商討對策。
在這危急時刻，嚴嵩拿不出主意，只是一味安慰嘉靖皇帝：“此搶食賊耳，不足患。”徐階嚴肅地反駁說：“現在俺答在城下殺人放火，怎麼能說是‘搶食’呢?皇上是要我們商討出禦敵的辦法來!”嚴嵩知道在這個危難時刻，如果自己的意見不符合皇帝心意，或因自己的意見而壞了事，則難以保全身家性命。明代掌管邊夷封貢之事的是禮部，於是他說：“此禮部事!”把責任推給了禮部尚書徐階。
徐階提出緩兵之計，即要求俺答先退兵，再派和平使臣持蒙文奏表上奏，按規定的程序入朝。這樣拖延一下時間，等四方援兵趕到後，就戰守有備了。嘉靖皇帝很讚賞徐階的這個方案，從此對徐階有了好感，而對嚴嵩則略有疏遠之意。
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兵部按徐階的方略，一面遣使致書俺答，一面加強防守。俺答看到“以兵脅貢”不成，明軍各地援兵又相繼趕到，怕被斷了後路，於是於八月二十三日開始撤兵。自八月十九日至二十三日，北京城被俺答圍困了五天，城外無數房舍被燒燬，大量人口及財物被掠奪，京畿地區化爲一片焦土。這是自“土木之變”後朝廷受到來自蒙古的最爲慘痛的失敗。因該年爲庚戌年，故史稱“庚戌之變”。
當“北虜”威逼京師之際，明帝國的財賦重地東南沿海一帶的倭寇之患也日趨嚴峻。倭寇之患明初即有，到了嘉靖朝，尤其是嘉靖中後期也即嚴嵩掌權時期，倭患最爲酷烈。
嘉靖時期倭寇的猖獗是與當時的國內外形勢和明政府的政策分不開的。明中葉以來，國際間的貿易日趨發達，中國與日本、南洋諸國及葡萄牙等西方國家間的貿易來往日趨密切。發達的海外貿易帶來了豐厚的利潤，東南沿海一帶的居民投身其中，倚爲生計，成爲一股不可抗拒的潮流。然而，明初以來，政府一直實行海禁政策，不許民衆私自出海貿易，沿海民衆只能偷偷摸摸地出海，並逐漸形成了一些海上武裝集團，與日本的一些海商、浪人等勾結在一起，以武力爲後盾，亦商亦寇，在東南沿海一帶從事貿易活動，並不時進行剽掠。沿海居民，尤其是一些豪門大族常參與其間。
嘉靖初年，因日本爭貢事件，朝廷裁撤了浙江、福建二市舶司，實行更爲嚴厲的海禁政策。夏言任首輔期間，任用朱紈總督閩浙剿倭事宜。朱紈執法過嚴，斬殺過濫，激化了矛盾，引起了浙閩豪門巨室及其朝中代理人的激烈反對，最後被迫自殺。於是，倭寇的活動更加猖獗。
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嚴嵩對倭寇的認識較爲清醒，他認爲倭寇是由於浙江、福建沿海居民下海通番謀利所致。其中只有很少一部分是真正的倭寇，而大部分是東南沿海的普通居民。因而他主張寬海禁。海禁一開，沿海居民可以合法地進行海外貿易，獲取利益，就不會爲亂了。很多以前的“海寇”也就轉變爲“海商”了。另一方面，他也認識到倭寇中確實有一部分是完全從事劫掠活動的，朝廷對這樣一些賊寇要堅決打擊。但數年來由於朝廷在派將領剿除倭寇時號令不一，事權不專，往往失利。嚴嵩推薦趙文華、胡宗憲等督師平倭，賦予他們專事權，以免受地方官掣肘。趙文華、胡宗憲等又先後網羅了一批將才，如戚繼光、俞大猷、譚綸等人。嘉靖三十五年(1556)八月，浙江最大的倭寇首領徐海被殺，所部也被全殲，倭寇受到重創。嘉靖三十八年(1559)十一月，胡宗憲採取剿撫兼施的策略，將倭寇頭子王直擒殺。至此，浙江一帶的倭寇基本被肅清，倭寇活動的重點轉移到閩粵沿海，但勢力已大不如前了。在平定浙江的倭寇之亂後，趙文華、胡宗憲等加官晉爵，但他們沒有忘記嚴嵩對他們的提拔之恩，因而把部分功勞歸到了嚴嵩身上。趙文華對皇帝說，他和胡宗憲採取的策略，都是嚴嵩教給他們的。嘉靖皇帝因此嘉獎嚴嵩，令其兼領尚書俸祿。
