公元1863年7月，英國派遣軍艦7艘駛抵鹿兒島，要求薩藩解決生麥事件問題。談判破裂，英艦炮擊鹿兒島。薩藩擊退英艦，但自己也損失很重，鹿兒島大半市街被毀於薩英戰爭。由此，薩藩認識到外國武力強大。藩論轉向開國，逐步接近英國，購買武器，增強軍備，要求擺脫幕府對生絲貿易的壟斷，獨立開展對外貿易。
公元1864年初，幕府公武合體派的參預會議上，維護獨佔對外貿易的幕府與反對壟斷的薩藩衝突，導致參預會議解體。這表明公武合體運動已趨沒落。此後，幕府由強硬派小慄忠順掌權，在法國公使羅休支持下，頑固維護舊體制，蔑視諸藩聯合政策。羅休更策劃勾結幕府再次征討長州藩。在此局面下，薩藩以西鄉隆盛和大久保利通爲首的激進派逐漸佔了上風，實行“割據富國”，走向倒幕。這一方案是五代友厚和松木弘安(寺島宗癢)提出的。他們曾在薩英戰爭中被英俘虜，後去英國留學，並遍訪歐洲各國。在對比國內外大勢後，主張開國。並建議組織“商社”，與上海直接進行貿易;購買外國機械、武器;選派留學生學習國外先進技術等。他們進而否定幕府政治，主張“天下列藩統一意志，發起國政大改革”，設立上下兩政院。實際要把改革推向全國，建立以天皇爲中心的強藩聯合政權。薩藩沿着西鄉和五代等人的路線，積極展開外貿和藩際貿易;聘請外人教授製糖技術;購入外國艦船17艘(數量居各藩之首)和大量武器;實行軍制改革，按英制改組軍隊，增強了經濟和軍事力量，成爲倒幕派的新據點。
土佐藩一直由公武合體派掌藩政，藩主山內容堂，更堅定佐幕，但藩士中開國派吉田東洋等力謀富國強兵。倒幕派各藩又逐漸強大，山內也不得不亟謀自強。根據後藤象二郎的建議，設立開成館，辦新政。藩廳大力發展商品經濟，貸款給生產者，農產品生產多樣化;發展造紙、樟腦業，產品由政府專賣。還在長崎、大扳建立商館，進行外貿;購買艦船、鑄炮輸入武器彈藥，加強軍備。由此，山內爲幕府所忌，屢受懲處，在倒幕缸影響下，態度轉向促使幕府自發將政權歸還皇室，即所謂大政奉還。
薩長同盟
薩長兩藩爲爭奪全國政局的領導，曾存在尖銳矛盾。後來形勢改變，兩藩處境和認識漸趨一致，因而採取了相似的內外政策，關係逐步接近。在第一次徵長戰爭時，擔任幕軍徵長參謀的西鄉隆盛，對幕府持異議，力主撤回徵長軍，從輕處理長州藩，邁開了薩長接近的第一步。1865年1月，薩長爲對抗幕府獨佔外貿，恢復了中斷的兩藩貿易，聯合對抗幕府。在加強薩長合作方面，發揮重大作用的是土佐藩的倒幕派絆本龍馬和中岡慎太郎。經兩人斡旋，1866年1月，長州的木戶孝允和薩摩的西鄉隆盛、小松帶刀，在京都達成締結薩長軍事同盟條約6條。密約規定在幕府第二次征討長州時，薩藩要協助長藩，並共同舉兵反幕。
這時全國各地農民爲反對再次徵長紛紛起義，各大城市搗毀運動高漲。7月薩摩藩主島津忠義用父親久光名義，向關白遞呈長文意見書，要求處長州藩以寬典，迅息兵端，以緩爭亂紛崩之局。還提出秉“公議正論”，“變革政體”，加強軍備，以成“中興大業”等意見。自此，薩長聯繫依靠阪本龍馬“社中”的活動，從薩摩購運武器接濟長藩，又從長州購運糧食接濟薩藩，兩藩所需武器都由英方提供。11月，木戶孝允和薩摩的五代友厚，又經阪本斡旋，在下關簽定《商社會談議定書》，建立了薩長經濟同盟。田中彰指出，薩長兩藩以薩摩、長崎、下關爲中心(可擴大到大阪)的西南日本貿易圈，有切斷幕府支配的國內商業網，形成全國性市場的企圖。倒幕派在政治軍事聯合的基礎上，又增強了經濟的結合，由此形成了以薩長同盟爲核心的舉國討幕的局面。
