1881年4月8日，年近四十五歲，作為兩宮皇太后之一的東太后慈安太后突然暴斃宮中，為二百多年清宮史上的又一疑案。慈安太后一向健康無病，卻突然發病暴卒。此中的原因如一團迷霧，在當時和以後都引起人們的種種懷疑和猜測。關於慈安的死因主要有以下幾種説法：
慈安太后
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第一種説法認為慈安是正常病死的，這也清朝官方的説法。在朱壽朋的《光緒朝東華錄》裏面載有慈安的遺詔，説她在1881年農曆三月初九染上小病，但到初十病情突然加重，到了戌時，就慢慢散了神思，將近彌留了。但是這種因病致死來得那樣突然，連當時的當事者也大為懷疑。另外《清稗類鈔》載，在慈安剛覺得身體不舒服時，御醫為她診脈，認為是小病，不用服藥就可以好的。沒想到當天晚上就聽説東後殯天，已經傳要棺木了。當時這位御醫還非常吃驚，還以為是謠傳。後來眼耗證實，御醫還感到不可思議，大呼：“天地間竟有此事?”可見，御醫是不相信慈安是病死的。許多官員提出懷疑。特別是左宗棠，當時任軍機大臣，突然聽説慈安得病身亡，立即大喊有鬼，並頓足大聲説：“昨早對時，上邊(指慈安)清朗周密，何嘗似有病者?即去暴疾，亦何至若是之速耶?”
另外，翁同龢的《翁文恭公日記》中記載説：“則昨日(初十日)五方皆在，晨方天麻、膽星，按雲類風癇甚重。午刻一按無藥，雲頭腦混亂，牙緊。未刻兩方雖可灌，究不妥云云;則已有遺尿情形，痰雍氣閉如舊。酉刻一方天脈將脱，藥不能下，戌刻仙逝云云……嗚呼奇哉!”由發病到死亡僅僅12小時，怎麼會不奇怪呢?
第二種説法是因為慈禧與慈安交惡，慈安被迫自殺。據《清稗類鈔》的另一種記載，慈禧與慈安共同垂簾聽政，慈禧權勢心特別重，慈安卻對政事並不太關心，因此兩人倒也相安無事。但到了1881年年初，慈禧患血崩劇疾，不能視事，慈安有一段時間獨自管理朝政，使慈禧大為不悦。“或曰：孝欽實證以賄賣囑託，干預朝政，語頗激”，以致慈安氣憤異常，她又生性木訥，不能和慈禧爭辯，惱恨之下，吞鼻煙壺自盡了。
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慈禧太后
第三種説法最為流行和為大眾接受，而且史料也很多，認為是慈禧進藥毒死了慈安。據《慈禧外紀》載，慈禧借向慈安進獻點心之機，暗下毒藥，謀殺了慈安。另外揮毓鼎的《崇陵傳信錄》説在光緒七年(1881年)三月初十日，慈安剛睡午覺起來，正在欣賞魚缸內色彩斑斕、自由自在遊弋的魚兒，貼身太監彙報説慈禧太后讓人送吃的來了。打開食盒，看見是十幾塊鮮豔無比的玫瑰色蒸糕。來送糕點的太監説：“這種點心，老佛爺覺得好吃，不肯獨用。送一點給東佛爺嚐嚐。”
香味撲鼻而來，慈安忍不住伸手拿起一塊，放在口中，細細品嚐起來。一會忽然覺得頭昏眼花，跌倒在地。太監們大驚，連忙通知太醫，又派人通知慈禧太后，但見慈安太后疼得在牀上打滾，眼中的淚水和額上汗水混合在一起，口鼻都汪汪流出了鮮血。太醫還沒趕到，便撤手西去了。另外，文廷式《聞塵偶記》中卻認為慈禧是因與人私通懷孕，被慈安發現，並準備廢掉慈禧太后稱號，慈禧為保全自己下毒手毒死了慈安。葛帔道人的《雲海樓隨筆》中也説慈安是被慈禧毒死的，而且是當年在宮裏的一位宮監告訴他的。並且慈安死後，沒等孃家人來就入殮，更加引起了人們的猜疑。
但也有人認為慈禧害死慈安的説法是不可信的，因為慈安去世時慈禧也正重病卧牀，不可能有精力再去害死她。另外，慈安召見臣子時沒有什麼主見，只會詢問一些無關緊要的問題，所以她根本不會妨礙慈禧在政治上的權力，慈禧也沒必要害死她。認為慈安是患腦溢血這樣的急病而去世的，也有學者認為慈安為“自然死亡”。
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這樣多的關於慈安死因的説法，大多的説法都出自野史或傳聞，宮廷詭祕，沒有什麼確實的證據。這些更説明了事件本身的撲朔迷離，因此需要更多的有説服力的材料來證明。但如此多的説法指向了慈禧，也説明了民間對慈禧和慈安的情感取向。
慈安平日待人慈祥和藹，謙恭仁厚，對太監和宮女都很少責罰，甚至有時還給他們縫補衣物。因此她的突然離世，使得宮內哭聲震天……慈禧竟不穿孝服，規定27日後一律除孝，喪禮也是相當簡單。慈安被葬於普樣峪，稱定東陵。加於慈安的尊號是“孝貞慈安裕慶和敬誠靖儀天祚聖顯皇后”。
