公元前224年，秦王政又把各路將領召集在一起，共同商議如何進攻楚國的事。
秦王政先問青年將領李信需要多少人馬。李信好象滿有把握似地說：“有二十萬人就行。”秦王政又問老將王翦。王翦看了看秦王政，又看了看李信，非常冷靜地說：“攻打楚國，二十萬人太少，非六十萬人不可!”楚國地大物博，人口衆多，在東方六國中力量最強，因此，王翦的分析是完全正確的。沒料想秦王政剛打了幾個大勝仗，頭腦有點兒發熱了，不由得哈哈大笑起來，說：“王老將軍上了年歲，到底是有點兒膽怯了，還是李將軍年輕有爲呀!”他當即指派李信做大將，蒙恬做副將，率領二十萬人馬去攻打楚國。
王翦下朝以後很生氣，不久就告病回家休息去了。
李信引兵南下，開始還打了幾個勝仗，但由於麻痹輕敵，後來還是被楚國的大將項燕劫了營。李信損失了七個將領和大批人馬，只好下令撤退。
秦王政聽說前方打了敗仗，又氣又急，連忙駕着快車趕到王翦家裏，親自請他去替換李信。王翦心裏有氣，就推辭說：“臣下上了年歲，又重病纏身，已經不中用了，請陛下還是另選別的將軍吧。”秦王政躬下身子，向他賠禮道歉說：“老將軍，請不要生氣了!前些天沒聽老將軍的話，讓李信打了敗仗，這是寡人的過錯。如今項燕就要攻打過來，老將軍怎麼能忍心丟下國事不管呢?”
王翦見秦王政認了錯，不好推辭了，就說：“陛下一定要老臣去的話，那還得撥給我六十萬人馬。”秦王政爽快地答應了，說：“請放心吧，寡人一定按老將軍說的辦!”他回朝以後，馬上給王翦調撥了六十萬人馬，並且還選派蒙恬的父親蒙武做王翦的助手。
兵馬俑方陣
王翦這才率領着六十萬人馬去攻打楚國。楚將項燕聽說秦國換了大將，，增添了人馬，急忙調集全國的軍隊來抵抗。可是，王翦到了前線，卻命令軍隊在那兒駐紮下來，一連幾個月也不出戰。每天，他都和士兵們在一塊兒吃飯、練武、做遊戲。楚軍幾次前來挑戰，王翦好象沒事似的，一槪不理會。日子長了，項燕和楚軍士兵都逐漸麻痹起來了。秦軍士兵吃得飽飽的，睡得好好的，早就憋足了勁頭。
有一天，趁楚軍沒有準備，王翦突然發出了向楚軍進攻的命令。秦國的六十萬大軍猛撲過去，楚軍還沒來得及擺好陣勢，就被打得落花流水，四散逃命。王翦乘勝追擊，殺死了楚國的大將項燕。到公元前223年，王翦便率領秦軍攻佔了楚國的都城壽春(今安徽省壽縣西南)，俘虜了楚王負芻。第二年，王翦又率領秦軍渡過長江，消滅了楚國的殘餘勢力，殺死了楚王負芻的弟弟昌平君，終於滅亡了楚國。
《尋秦記》中的王翦
在王翦攻打楚國的時候，秦王政還派遣王賁等人去平定魏地和齊地。公元前225年，王賁引軍攻破魏國的都城大梁(今河南省開封市)，俘虜了魏王假。到公元前221年，王賁又率軍攻佔了齊國的都城臨淄(今山東省臨淄北)，俘虜了齊王建，最後把齊國也滅亡了。
就這樣，秦王政終於兼併了韓、趙、燕、楚、魏、齊等東方六國，結束了春秋戰國以來幾百年諸侯分裂割據的局面，建立了中國歷史上第一個統一的多民族的封建國家。這就是秦王朝。
