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孫權之所以會向劉備求和，主要因爲劉備戰後退居白帝城，隨時有可能捲土重來。另一方面，曹丕認爲孫權並非真心歸附自己，已經派出大軍對東吳進行征討。在這種情況下，孫權在權衡利弊後，認爲只有恢復吳蜀聯盟共同對付曹丕，才更有利於東吳的發展，所以他再次派人向劉備求和。
章武元年(221年)，劉備以爲關羽復仇的藉口準備傾全國之力攻打東吳。雖然諸葛亮、趙雲等人接連勸說劉備不要衝動，一旦兩國交兵，孫劉聯盟就將不復存在了，這樣對蜀漢政權也是非常危險的，因爲曹丕的魏國實力強大，吳蜀交戰，魏國將會坐收漁翁之利。但是，被憤怒衝昏了頭腦的劉備根本聽不進去任何人的勸說。當時廣漢郡有個隱士秦宓，心憂國家，就給劉備上書，也建議劉備不要出兵伐吳。本來遭到諸葛亮等人的反對，劉備已經是非常不高興了，但礙於諸葛亮的地位，劉備只是心裏不痛快，也無處發火，這時，劉備見秦宓一個老百姓也敢教訓他，以蠱惑軍心的罪名將秦宓關進大牢，這一下，再也沒有人來阻止劉備伐吳的大計了。
其實，劉備伐吳並不完全是爲了替關羽報仇那麼簡單，還有另外兩個原因，一個是劉備所佔據的益州雖然是天府之國，但地域偏僻，交通不便，經濟不發達。諸葛亮在《隆中對》中爲劉備規劃的時候佔據荊州、益州，纔有機會出川成就霸業，現在關羽死了，荊州也丟了，對劉備的大計影響非常大，所以他要奪回荊州。另一個原因是，劉備已年過六旬，而他選擇的繼承人劉禪還小，他希望在他有生之年爲兒子解除東吳對蜀漢的威脅，給劉禪留下一個相對安全的江山。
正在劉備調集軍隊，籌備糧草時，傳來張飛被殺的消息，雖然殺張飛的是其手下的部屬，但是他們在殺掉張飛後，竟割下張飛的頭顱，跑到孫權那裏去邀功去了。這一下劉備又將張飛之死的仇恨也記到孫權的頭上了，這也更加堅定了劉備伐吳的決心。
章武元年(221年)七月，劉備親自統帥幾乎是傾盡益州的所有軍隊，向東吳進軍。孫權得知消息後，也極爲震動，認爲這一次劉備真是準備玩命了。孫權擔心在自己與劉備作戰時，曹丕會從中插一槓子，那麼江東就危險了。爲了避免與劉備的這場戰爭，孫權在經過權衡後，決定向劉備求和。東吳的南郡太守諸葛瑾既是諸葛亮的親哥哥，又與劉備很熟，是一個極好的求和使者。
諸葛瑾給劉備寫了一封信，信中說：“陛下以關羽之親，何如先帝?荊州大小，孰與海內?俱應仇疾，誰當先後?若審此數，易於反掌矣。”意思是關羽的仇重要還是國家大事重要?是荊州大，還是天下大?諸葛瑾認爲劉備看了自己的信後，一定會停止戰爭。誰知道，已經被憤怒點燃的劉備，對諸葛瑾的勸告根本不理。隨後，孫權又派人幾次向劉備求和，都被劉備拒絕。
眼見雙方的戰爭已經是不可避免了，孫權擔心在與劉備作戰時，曹丕會從合肥南下攻擊自己。這一條路走不通，孫權又開始考慮了一條路;經過慎重考慮，孫權不顧自己的身份，決定向曹丕請降，以避免陷入兩線作戰的境地。魏黃初二年(公元221年)八月，孫權派使者向曹丕稱臣，並送還了以前俘虜的魏國士兵，曹丕也封孫權爲吳王。解決了對曹丕攻擊自己的擔心後，孫權開始專心對付劉備了。
夷陵之戰之初，劉備的蜀軍是佔了上風的，先是劉備派將領吳班、馮司爲先頭部隊，以閃電攻擊的戰術，先奪下了峽口，進入了東吳的境內。接着又在巫地擊敗了東吳的李異、劉阿，攻佔了秭歸。如果戰事繼續這樣發展下去，對劉備就非常有利了，但決定戰場上的勝敗的飲食很多，特別是指揮者是非常關鍵的，孫權起用了呂蒙向他推薦的陸遜爲大都督。
面對劉備的咄咄攻勢，陸遜決定避其鋒芒，採取消磨敵人鬥志的辦法來對付蜀軍。陸遜命令東吳將士採取防守，不出擊不應戰。雙方的對峙時間長達半年之久，面對劉備的挑戰、罵戰，陸遜始終不與劉備正面作戰。時間久了，遠征的蜀軍就吃不消了，紛紛抱怨，不甚其苦。無奈之下，劉備只得將水軍捨棄舟船，轉移到陸地上，準備等待秋後尋找機會再進行攻擊。
劉備的蜀軍營地採取百里連營的方式進行駐紮，這也是劉備犯下的兵家之大忌，最終被陸遜一把大火將前來複仇的劉備蜀軍燒死了數萬人。陸遜乘勝追擊，將劉備殺得大敗。劉備率領殘兵敗將逃至馬鞍山，不甘心失敗的劉備希望組織部隊與陸遜再戰，但陸遜根本不給蜀軍喘息的機會，很快就追到馬鞍山，蜀軍經過大敗後，士氣低迷，已經是毫無鬥志了。劉備在親信將領的保護下乘着夜間才得以突圍，在石門山劉備差一點被吳將孫桓抓住，幸虧驛站的蜀軍燒燬敗軍的裝備，堵住了道路，劉備才得以脫身，逃到了永安(白帝城)城內。
夷陵之戰以孫權的勝利劉備的失敗而告終，雖然東吳贏得了戰爭，但卻造成了吳蜀之間的關係進一步惡化，孫劉聯盟也告破裂。孫權爲了全力對付劉備的進攻，權衡再三後，選擇了向曹丕投降，並接受了曹丕給予的吳王封號。但對於曹丕來說，並不是他要的結果，他的目的是徹底收復江東。爲此他也多次尋找藉口，刁難孫權，企圖尋找責難、討伐東吳的理由。
史書記載，曹丕經常遣使向東吳要求進貢雀頭香、大貝、明珠、象牙、犀角等貴重物品，東吳的羣臣對孫權選擇投降曹丕本來就是非常不贊成的，就不願意給魏國進貢，但孫權卻說：“彼所求者，於我瓦石耳，孤何惜焉，皆具以與之。”
曹丕見孫權非常能忍，就又提出讓孫權派質子到魏國去，這一下觸到孫權的痛處了，他就以“登(孫登)年幼，上書請辭封”，採取“拖”的辦法，不想讓兒子去當人質。但在曹丕的一再催促下，孫權只得答應“請以十二月遣子。”雖然孫權爲自己又爭取了一段時間的緩衝，但畢竟這個問題不解決，東吳就非常被動。
由於“質子”的問題，影響到了孫權與曹丕的關係，也爲曹丕伐吳提供了藉口，曹丕開始準備興兵伐吳。如此一來，孫權就非常被動，當初爲了對付劉備，選擇投降曹丕;現在又被曹丕不信任，馬上面臨魏國大軍伐吳的局面。本來孫權就不是真心想曹丕稱臣，只不過是權宜之計而已，現在搞得自己騎虎難下。
魏黃初三年(公元222年)，曹丕命徵東大將軍曹休、前將軍張遼、大將軍曹仁、上將軍曹真、徵南大將軍夏侯尚、左將軍張郃、右將軍徐晃等人率大軍分三路開始了南征。
在這種情況下，孫權知道自己是無法獨自對抗曹丕的，而且劉備在夷陵之戰後退居白帝城，隨時都有可能再次對東吳進行攻擊，這樣一來，東吳就面臨比當初劉備來攻時，還要更爲危險的境地。
孫權沒有其他的選擇，要取得曹丕的原諒，就要派兒子去做人質，徹底的歸順曹丕，這又不是孫權能夠接受的;唯一可行的就是再次與劉備聯盟，一來可以解除劉備對東吳的威脅;二來可以團結劉備的力量，共同對付曹丕，有了劉備的支持，曹丕的力量也會受到牽制，這是東吳最好的選擇。
於是，孫權派太中大夫鄭泉前往白帝城拜謁劉備，再次向劉備求和，希望能夠共同對付曹丕。這一次，劉備在經過夷陵之戰的失敗後，也冷靜了許多，明白以自己的力量是無法對付魏、吳兩國的。孫權雖然和自己有仇，但脣亡齒寒，一旦曹丕滅了孫權，下一個就一定會是蜀漢。權衡利弊後，劉備選擇了蜀、吳兩國重修舊好。
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