李斯對功名利祿的渴望極其強烈，一旦到達秦國，他立即前往拜訪呂不韋。兩人經過一番交談後，呂不韋對李斯留下了深刻的印象，將他提拔爲郎官，從而使李斯成功入仕。
作爲秦王的侍從，李斯擔任郎官一職後，有了經常接觸秦王的機會。雖然當時秦始皇還年幼，尚未真正掌握朝政，但隨着李斯與秦始皇接觸的時間增長，他逐漸瞭解了秦始皇的執政理念和政治理想，爲他日後晉升提供了可能性。
隨着秦始皇年齡的增長，他開始接觸朝政事務，而李斯也趁機尋找機會向秦始皇遊說。他表示：“如今周王室和六國都已經衰弱，而秦國經過六代發展已經極爲強大。因此，以秦國的強大和大王的智慧，消滅六國就像掃除竈臺上的灰塵一樣容易，統一天下、成就大業，這是一個千載難逢的好機會。如果錯過了這個時機，等到六國再次強盛起來，並採取合縱的策略，那時即使黃帝再世，也難以吞併它們。”
李斯的遊說顯然打動了秦始皇，於是秦始皇將他提升爲長史，並按照李斯的建議，祕密派遣人員攜帶金銀財寶對各國進行遊說，收買各國的實權人物，挑撥離間六國的君臣關係，進一步削弱各國之間的聯盟可能性。
經過長期的離間挑撥，各國的政治局勢變得更加混亂，徹底消除了六國聯合的可能性。隨後，秦始皇派兵攻打各國，輕易獲得勝利。看到李斯的建議取得顯著成效，秦始皇進一步提拔他爲客卿。
然而，在秦王政十年(前237年)，發生了“蘄年宮之變”，嫪毐被誅除，呂不韋也受到牽連，最終被免職並自盡。隨後，韓國人鄭國以修渠的名義來到秦國，實際上是爲了刺探秦國情報，並給秦國帶來了巨大的損失。事情發生後，由於呂不韋和鄭國都不是秦國人，秦國的宗室和大臣們紛紛建議驅逐外來的客卿，這便是著名的《逐客令》。
作爲楚國出身的李斯，自然也處於被驅逐的名單之中。爲了能夠繼續留在秦國，李斯寫了一封《諫逐客書》，成功地勸說秦始皇撤銷了《逐客令》，使得他得以繼續留在秦國。
