蔡廷鍇於1934年4月離開香港，周遊歐、美、澳等地。一路上，蔡大力宣傳抗日救國的主張，控訴日寇侵華罪行，抨擊南京國民黨政府的不抵抗政策，表明自己抗日救國的決心。因此，他受到海外華僑和外國友好人士的熱烈歡迎。墨索里尼對他的愛國精神也表示欽佩，說：“我爲何要歡迎你，因我向來未見中國人敢和日本抗戰者，有之，惟蔡將軍耳，不但中國人要崇拜你，即外國人也要崇拜你之英勇，我不管中國政府對你之態度如何，我今天要熱烈歡迎你。 ”南京政府令駐各國大使館設法阻止華僑歡迎蔡廷鍇，然而適得其反，有些地方卻更熱烈。
經過一年零五天的周遊生活，蔡廷鍇於1935年4月返回香港，繼續從事抗日反蔣工作。他與李濟深、陳銘樞、蔣光鼐等組織“中華民族革命大同盟”，發展抗日反蔣的統一戰線;創辦香港《大衆日報》，擴大抗日反蔣宣傳。同時，蔡將原第十九路軍第六十師10萬元公積金交給李宗仁、白崇禧，在廣西成立一個獨立團，以謝鼎新爲團長，爲抗日反蔣準備力量。
1936年，兩廣“六·一事變”發生後，廣西當局一面擴充軍隊，獨立團也擴編爲師，以翁照垣爲師長;一面邀請各黨派人士商量組織新政府問題。爲了粉碎蔣介石關於“廣西聯日”的宣傳，李宗仁、白崇禧曾先後派人攜他們的親筆信到香港，促請蔡廷鍇入桂。蔡遂與區壽年、李盛宗等於7月下旬由香港取道越南西貢、河內，進入南寧。蔡到廣西，對於粉碎蔣介石的“廣西聯日”的宣傳，起了很大作用。
蔡廷鍇到廣西后，經李宗仁、白崇禧同意，決定恢復第十九路軍建制。8月上旬，他即在香港《大衆日報》、《珠江日報》和《廣西日報》上同時發表宣言，指出：“我們應海內外同胞的要求，李、白兩總司令的邀請，來桂集中，恢復十九路軍建制。日寇兇焰已進入華北，形勢日益嚴重，只有積極抵抗，才能挽救國家之危亡”，並號召“十九路軍將士，迅速來桂集中，一俟整編就緒，即赴前線與日寇周旋，以償抗日之宿願，以付同胞之期望”。之後，即在南寧設立十九路軍總指揮部，蔡廷鍇任總指揮，恢復三個師的編制，以翁照垣、丘兆琛、區壽年分任第六十師、六十一師、七十八師師長。蔡還兼任軍官教育團主任。
不久，李、白與蔣介石言和。李、白問蔡廷鍇有何意見，蔡坦率地說：“如果大家確有誠意和平，息爭一致抗日，我極表同情。但未實行抗日以前，我個人爲貫徹主張起見，即解除兵柄，返港休息。吾人爲革命抗日而來，絕不會有做官之念。”接着，蔡與廣西當局協商處理第十九路軍的問題。該軍又被縮編爲一個師，歸廣西部隊建制，改爲第二十六師，以區壽年爲師長。蔡即在玉林宣佈結束第十九路軍總部及軍官教育團的工作，取道梧州，返回香港。
1937年清明節後，蔡廷鍇重遊南洋。在菲律賓，蔡獲悉“七七事變”的消息，便於7月22日回到香港。8月中旬，蔡廷鍇應蔣介石的電邀，前往南京，被委爲大本營上將參議官。9月1日，蔣召見蔡，說：“現在各方面帶兵指揮官均已派定，現在委你爲大本營特任參議官。你不可誤會，以爲參議官是閒差，最好請你住在京中，隨時得以諮詢。 ”蔡回答說：“軍人服從爲職志，在此時期，任何職務均可接受。 ”
9月17日凌晨，蔡夫人彭惠芳在香港家中產後身亡。蔡廷鍇稱這天“可爲有生以來最悲痛的一日”。他曾在《自傳》一書中寫道：“吾妻一生勞苦，結果如此，真令我意想不到。吾妻雖一田間出身之鄉下女子，但深知人情世故，對於家務處理，照顧兒女，與及人情客往，不特不要我關懷，即我自己的私事，也由她處理，極盡婦道，可當得起‘賢妻良母’之譽。我的子孫後裔將來讀至這裏應靜默示敬數分鐘，纔算盡她的孝思。 ”
10月19日，蔣介石在南京又召見蔡廷鍇，說：“你已休養數年，等我到漢口命你帶兵。”在返回寓所的路上，蔡不幸被車撞傷左腳，膝蓋骨裂爲三塊，由南京經武漢，轉往香港瑪麗醫院治療。
1938年6月中旬，蔡出院回故鄉休養。這時，蔡廷鍇結識了“一位嬌小玲瓏的女子，她是羅湘雲先生的女公子，名字是西歐”，並不知不覺被“這活潑可愛的女子所吸引着了”。
此時，日本軍國主義強佔中國東北，扶植僞“滿洲國”傀儡政權，爲日本向北或南進一步擴大侵略打下了基礎，日本政府在1936年6月修改《國防方針》及《用兵綱領》時就決定對蘇聯以防爲主，只要蘇軍不南下，日本不應主動挑起事端，而要穩住東北，以利於向華北發展。 10月中旬，日寇進犯廣東惠陽。餘漢謀、吳鐵城電邀蔡廷鍇赴廣州，共商禦敵之大計。 18日，蔡乘小火輪東下，突遭日機掃射，右肋受傷，只好返肇慶治療。
1939年初，蔣介石起用蔡廷鍇任第十六集團軍副總司令，夏威任總司令，不久蔡又接任總司令職。迨日寇在防城、龍門、白沙等處登陸，南寧形勢危急，蔡又委爲第二十六集團軍總司令，備戰於桂南、粵西一帶，旋參加桂南會戰。這年7月22日，蔡廷鍇和羅西歐在貴縣舉行了婚禮。
1940年4月，第二十六集團軍改編爲粵桂邊區總司令部，蔡任總司令。就職月餘，蔡即呈准辭職，以上將參議官名義，閒居桂林。桂林將陷，又回鄉居住，直至日寇投降。
1949年1月底，北平宣告和平解放，蔡廷鍇即和由香港及各地陸續到達的民主人士一起進入北京。這時候，蔡整日沉浸在喜慶歡悅之中，他以全副精力，投身到全國政協的籌備工作之中，經常忙到深夜。
新中國成立後，蔡廷鍇先後當選爲中央人民政府委員、全國政協常委、全國人大常委會常委，全國政協副主席、國防委員會副主席，同時，兼任國家體委副主任及中國國民黨革命委員會副主席。蔡還擔任世界和平理事會理事。
1968年4月，蔡廷鍇因病住院，住院期間得到了黨和政府的親切關懷。但因病情嚴重，醫治無效，於25日在北京逝世。享年76歲。
